Il tumore del pancreas è tra le forme di cancro più difficili da trattare. Oltre all’aggressività della malattia, uno dei principali ostacoli è la capacità del tumore di resistere alle terapie grazie a un microambiente che lo protegge e ne favorisce la crescita. Un nuovo studio propone un approccio innovativo:eliminare una proteina chiamata Pin1, coinvolta nello sviluppo e nella progressione del tumore.
Che cos’è la proteina Pin1?
Pin1 è un enzima che regola l’attività di numerose proteine all’interno delle cellule. In condizioni normali svolge importanti funzioni biologiche, ma in molti tumori viene prodotto in quantità elevate. Secondo gli autori dello studio,l’eccesso di Pin1 favorisce contemporaneamente l’attivazione di proteine che promuovono la crescita tumorale e l’inattivazione di proteine con funzione di soppressione del tumore. Per questo motivo è considerata da tempo un possibile bersaglio terapeutico.
Nel tumore pancreatico, inoltre, Pin1 è presente non solo nelle cellule tumorali, ma anche nei fibroblasti associati al cancro (CAF), cellule che contribuiscono a creare un ambiente favorevole alla crescita e alla diffusione della malattia.
Un nuovo composto che non blocca Pin1, ma la elimina
Finora sviluppare farmaci efficaci contro Pin1 si è rivelato difficile. I ricercatori hanno quindi seguito una strategia diversa, progettando molecole in grado non semplicemente di inibire l’enzima, ma di provocarne la degradazione. Il composto più promettente, denominato 164B8, si lega in modo covalente a Pin1 e ne altera la struttura tridimensionale. Gli autori descrivono questo meccanismo come quello di un vero e proprio “crowbar molecolare” (“piede di porco molecolare”): la molecola destabilizza la proteina, esponendo regioni normalmente nascoste che inducono la sua degradazione all’interno della cellula.
Rispetto ai composti sviluppati in precedenza, 164B8 presenta anche unamaggiore stabilità nel plasma, una caratteristica fondamentale per poter essere utilizzato negli studi sugli animali e, potenzialmente, in futuro nell’uomo.
I risultati nelle cellule presenti nel tumore del pancreas
I ricercatori hanno testato 164B8 su tre linee cellulari di tumore pancreatico umano e murino. In tutti i modelli il composto è riuscito a ridurre efficacemente i livelli di Pin1.Dopo il trattamento, la proteina iniziava lentamente a ricomparire, raggiungendo circa il 50% dei livelli iniziali dopo 48 ore.Lo studio ha inoltre valutato l’effetto del composto sui fibroblasti associati al tumore ottenuti da metastasi peritoneali di pazienti con tumori gastrointestinali. Anche in queste cellule Pin1 risultava particolarmente abbondante e il trattamento con 164B8 ne induceva una degradazione dipendente dalla dose somministrata.Questi risultati suggeriscono che il farmaco possa agire sia direttamente sulle cellule tumorali sia sulle cellule del microambiente che contribuiscono alla progressione della malattia.
La prova nel modello animale
Successivamente gli autori hanno valutato l’efficacia del composto in un modello murino di metastasi peritoneali da tumore pancreatico. Tre giorni dopo l’impianto delle cellule tumorali, i topi hanno ricevuto quotidianamente il trattamento con 164B8 per due settimane. Le immagini ottenute tramite bioluminescenza hanno mostrato una riduzione significativa del carico tumorale e delle metastasi, con un effetto dipendente dalla dose: maggiore era la dose somministrata, maggiore risultava la riduzione della malattia. Le analisi dei tessuti hanno inoltre confermato la presenza del farmaco nei tumori e una contemporanea diminuzione dei livelli di Pin1, dimostrando che il composto raggiungeva il bersaglio previsto anche nell’organismo.
Sicurezza e limiti dello studio sul tumore al pancreas
Dal punto di vista della sicurezza, il composto è risultato generalmente ben tollerato. Anche la dose più elevata testata non ha provocato segni evidenti di tossicità acuta, sebbene durante il trattamento prolungato siano stati osservati alcuni effetti collaterali, come lieve anemia e moderata riduzione delle piastrine.Gli autori sottolineano che si tratta ancora di studi preclinicie che saranno necessari ulteriori esperimenti per confermare efficacia e sicurezza prima di un eventuale passaggio alla sperimentazione clinica.
Conclusioni e prospettive future
Questo studio presenta una nuova strategia terapeutica basata non sull’inibizione, ma sulladegradazione della proteina Pin1, una molecola coinvolta nella crescita del tumore pancreatico e nel mantenimento del suo microambiente. Il nuovo composto 164B8 ha dimostrato di eliminare efficacemente Pin1 nelle cellule tumorali e nei fibroblasti associati al tumore, riducendo in modo significativo le metastasi peritoneali in un modello murino.
Sebbene siano necessari ulteriori studi per confermarne efficacia e sicurezza, questi risultati rappresentano una prova di principio promettente e indicano che i degradatori di Pin1 potrebbero in futuro diventare una nuova opzione terapeutica non solo per il tumore del pancreas, ma anche per altri tumori gastrointestinali e addominali caratterizzati da metastasi peritoneali.
Fonti:
- Pre-clinical evaluation of a potent and effective Pin1-degrading agent in pancreatic cancer– Molecular Therapy Oncology
